Browsing by Author "Çeliker, Serkan"

Now showing 1 - 3 of 3

Central Tunnel as an Alternative Allosteric Site in Glyceraldehyde-3 for Potential Use as Species Specific Drug Targets /
(Kadir Has Üniversitesi, 2020) Çeliker, Serkan
İlaç keşif çalışmalarında en yeni yaklaşımlardan biri proteindeki potansiyel allosterik bölgeler için ilaç tasarımıdır. Bu bölgeler enzimlerin aktif bölgelerini doğrudan hedefleyen inhibitörler yerine aktif bölge üzerine uzaktan bir etki yapabilen inhibitörlerin tasarımına dayanır. Bu yaklaşımın arkasındaki ana sebep, aktif bölgenin, seçici inhibitörlerin tasarımını önleyen enzimin diğer kısımlarından evrimsel olarak daha fazla korunmuş olmasıdır. Bu çalışmada, glikolitik yolakta işlev gören enzimler, glikolitik yolak hemen hemen tüm organizmalarda enerji üretimi için hayati önem taşıdığından hedeflenmiştir. Bu çalışmada amaç, Tripanosoma Cruzi (T.cruzi) ve Staphylcoccus Aureus (S.aureus) olan enfekte organizmanın reseptöründeki allosterik bölgeleri belirlemektir. Çalışılan reseptör, glikolitik yolda bir allosterik enzim olan "gliseraldehid-3-fosfat dehidrojenaz" dır (GADPH). İlk olarak, T.cruzi, S.aureus ve H.sapiens reseptörlerindeki tüm bağlanma bölgelerini belirlemek için hesaplamalı çözücü haritalaması kullanıldı. Daha sonra, alıcının küresel dinamiklerini en çok etkileyen bölgeleri çıkarmak için elastik ağ modeli olan teorik bir model kullanılmıştır. H.sapiens-T.cruzi ve H.sapiens-S.aureus arasında hizalama araçları kullanılarak tespit edilen bölgelerin türe özgü ne kadar spesifik olduğu tespit edilmiştir. Son olarak, tüm sonuçlar birleştirildi ve tünel bölgesinin potansiyel allosterik bölge olduğuna karar verildi. Bu bölge için daha sonra belirlenen moleküller uygulanarak enfekte olan bu organizmaları inhibe edecek "FDA" için 7, "World-not-FDA" için 25 potansiyel molekülün varlığı tespit edildi.
Citation Count: 0
Glikolitik Enzimlerde Türe Özgü Allosterik Inhibisyon Bölgelerinin Belirlenmesi ve Ilaç Tasarımında Kullanımı
(2022) Akdoğan, Ebru Demet; Sesal, Nüzhet Cenk; Levitas, Ayşe Özge Kürkçüoğlu; Çeliker, Serkan; Ayyıldız, Merve; Türkmenoğlu, İpek; İnan, Tuğçe
Parazitik ve bakteriyel/dirençli bakteriyel hastalıklardan kaynaklanan ölümler insanlığın en önemli sağlık sorunlarından biri olmuştur. Bu tür hastalıkların tedavisi için türe özgü ilaçların geliştirilmesi ciddi bir seçenek olarak karşımıza çıkmaktadır. Türe özgü ilaçlar, hastalığa sebep olan organizmayı hedefleyerek, organizmanın hayati açıdan kritik bir enzimini hedef alacak şekilde geliştirilir. Bundan dolayı, bu projede hedef alınan enzimler glikolitik yolakta görev yapan on adet enzim arasından seçilmiştir. Glükozdan enerji elde edilmesi, bir organizma için yaşamsal değeri en yüksek kimyasal tepkimeler dizisidir. Neredeyse tüm canlılarda bulunan ve aynı şekilde çalıştığı için evrensel kabul edilen bu enzimlerin insanda da bulunması, geliştirilecek ilacın seçicilik özelliğinin yüksek, yani türe özgü olmasını zorunlu kılar. Bu nedenle, seçilen hedef enzimlerde insan ve bakteri/parazitleri birbirinden ayıran seçiciliği yüksek inhibisyon bölgeleri ortaya çıkartılmıştır. Bu bölgeler aynı zamanda allosterik özelliklere sahiptir ve evrimsel açıdan mütasyona yatkın olduklarından, türler arası farklılıkların kolaylıkla ortaya çıkartılmasını sağlar. Diğer taraftan, allosterik bölgeleri hedef alarak geliştirilen inhibitörler ilaç keşfi çalışmalarındaki en yeni yaklaşımlardan biridir. Diğer bir deyişle, enzimlerin aktif bölgeleri yerine, aktif bölge üzerine uzaktan etki yaratabilen allosterik inhibitörlerin tasarlanmasıdır. Allosterik inhibitörlerin yüksek seçiciliklerinin yanı sıra, en önemli özellikleri arasında, düşük yan etki ve düşük toksisite yer almaktadır. Glikolitik yolaktaki üç allosterik enzim, fosfofrüktokinaz, gliseraldehit 3-fosfat dehidrojenaz ve pirüvat kinaz bu proje için seçilmiştir. İlk aşamada, in silico yöntemlerle ilacın hedef alacağı allosterik özelliğe sahip bölgeler, katalitik bölge dışında kalan, konak organizmanınkiyle (insan) yapısal ya da amino asit farklılıklar gösterenler arasından belirlenmiştir. Sanal tarama ve mevcut ilaçların yeniden konumlandırma çalışmaları bu seçilen bölgelere yapılmıştır. Taramalar sonucunda, istenilen türün (bakteri/parazit) enzimine insanınkinden daha kuvvetli bağlanan moleküller belirlenmiştir. Allosterik ve katalitik bölgeler arası sinyalleşme mekanizmalarının ve belirlenen ilaç moleküllerinin bağlandıktan sonra enzim dinamiğine olan etkilerinin incelenmesi için bir dizi Moleküler Dinamik simülasyonları gerçekleştirilmiştir. Önerilen allosterik bölgenin, bilinen allosterik bölgeden çok daha etkili olduğu yapılan tüm in silico çalışmalarda gösterilmiştir. Son olarak, in siliko çalışmalarda ön plana çıkan ilaç moleküllerinin in vitro enzim aktivite testleri yapılmış ve çok sayıda etkili molekül tespit edilmiştir. Bundan sonraki aşamada farklı bir proje kapsamında bu moleküllerin hayvan deneylerinin yapılması planlanmaktadır.
Citation Count: 15
Identification of Alternative Allosteric Sites in Glycolytic Enzymes for Potential Use as Species-Specific Drug Targets
(Frontiers Media, 2020) Ayyıldız, Merve; Çeliker, Serkan; Özhelvacı, Fatih; Akten, Ebru Demet
Three allosteric glycolytic enzymes, phosphofructokinase, glyceraldehyde-3 phosphate dehydrogenase and pyruvate kinase, associated with bacterial, parasitic and human species, were explored to identify potential allosteric sites that would be used as prime targets for species-specific drug design purposes using a newly developed approach which incorporates solvent mapping, elastic network modeling, sequence and structural alignments. The majority of binding sites detected by solvent mapping overlapped with the interface regions connecting the subunits, thus appeared as promising target sites for allosteric regulation. Each binding site was then evaluated by its ability to alter the global dynamics of the receptor defined by the percentage change in the frequencies of the lowest-frequency modes most significantly and as anticipated, the most effective ones were detected in the vicinity of the well-reported catalytic and allosteric sites. Furthermore, some of our proposed regions intersected with experimentally resolved sites which are known to be critical for activity regulation, which further validated our approach. Despite the high degree of structural conservation encountered between bacterial/parasitic and human glycolytic enzymes, the majority of the newly presented allosteric sites exhibited a low degree of sequence conservation which further increased their likelihood to be used as species-specific target regions for drug design studies.