Central tunnel as an alternative allosteric site in glyceraldehyde-3-phosphate-dehydrogenase for potential use as species specific drug targets /

Abstract

İlaç keşif çalışmalarında en yeni yaklaşımlardan biri proteindeki potansiyel allosterik bölgeler için ilaç tasarımıdır. Bu bölgeler enzimlerin aktif bölgelerini doğrudan hedefleyen inhibitörler yerine aktif bölge üzerine uzaktan bir etki yapabilen inhibitörlerin tasarımına dayanır. Bu yaklaşımın arkasındaki ana sebep, aktif bölgenin, seçici inhibitörlerin tasarımını önleyen enzimin diğer kısımlarından evrimsel olarak daha fazla korunmuş olmasıdır. Bu çalışmada, glikolitik yolakta işlev gören enzimler, glikolitik yolak hemen hemen tüm organizmalarda enerji üretimi için hayati önem taşıdığından hedeflenmiştir. Bu çalışmada amaç, Tripanosoma Cruzi (T.cruzi) ve Staphylcoccus Aureus (S.aureus) olan enfekte organizmanın reseptöründeki allosterik bölgeleri belirlemektir. Çalışılan reseptör, glikolitik yolda bir allosterik enzim olan "gliseraldehid-3-fosfat dehidrojenaz" dır (GADPH). İlk olarak, T.cruzi, S.aureus ve H.sapiens reseptörlerindeki tüm bağlanma bölgelerini belirlemek için hesaplamalı çözücü haritalaması kullanıldı. Daha sonra, alıcının küresel dinamiklerini en çok etkileyen bölgeleri çıkarmak için elastik ağ modeli olan teorik bir model kullanılmıştır. H.sapiens-T.cruzi ve H.sapiens-S.aureus arasında hizalama araçları kullanılarak tespit edilen bölgelerin türe özgü ne kadar spesifik olduğu tespit edilmiştir. Son olarak, tüm sonuçlar birleştirildi ve tünel bölgesinin potansiyel allosterik bölge olduğuna karar verildi. Bu bölge için daha sonra belirlenen moleküller uygulanarak enfekte olan bu organizmaları inhibe edecek "FDA" için 7, "World-not-FDA" için 25 potansiyel molekülün varlığı tespit edildi.One of the newest approaches in drug discovery studies is drug design for potential allosteric regions in protein. These regions are based on the design of inhibitors that can act remotely on the active site, rather than those that directly target the active sites of the enzymes. The rationale behind this approach is that the active site is evolutionarily more conserved than other parts of the enzyme which prevent the design of selective inhibitors. In this study, the allosteric enzyme glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GADPH) that functions in the glycolytic pathway was targeted as the glycolytic pathway is vital for energy production in almost all organisms. The aim of this study was to propose potential allosteric regions in the receptor of the infected organism, which will be the parasite Tripanosoma Cruzi (T.cruzi) and the bacteria Staphylcoccus Aureus (S.aureus). Computational solvent mapping was used to identify all binding sites on T.cruzi, S.aureus and H.sapiens receptors. The clusters obtained as a result of computational solvent mapping were observed to be at the interface areas for all three species. Then, a theoretical model with an elastic network model was used to extract regions that most affect the global dynamics of the receptor. Sequence similarities between H.Sapiens-T.cruzi and H.Sapiens-S.aureus structures were investigated. Finally, the designated tunnel region was suggested to be the potential allosteric target region. Tunnel region identified in these infected organisms were docked with molecules approved by "FDA" and "World-not-FDA ". A total of 7 and 25 potential molecules were detected for "FDA" and "World-not-FDA", which are thought to inhibit the infecting bacteria, respectively.