Browsing by Author "ABBAS AL-OBAIDI, ANAS ABDULQADER"

Filter results by typing the first few letters
Now showing 1 - 1 of 1
  • Thumbnail Image
    Master Thesis
    Development of novel and potent inhibitors for gaba-at enzyme via in silico screening methods
    (Kadir Has Üniversitesi, 2020) ABBAS AL-OBAIDI, ANAS ABDULQADER
    γ-aminobütirik asit aminotransferaz (GABA-AT) piridoksal 5′-fosfat (PLP)- kofaktörlü bir enzimdir ve beyinde γ-aminobutirik asit (GABA) miktarını azaltır. GABA, beyinde önemli nörolojik görevleri olan engelleyici (inhibitory) bir nörotransmiterdir. GABA seviyesini düzenleyen GABA-AT enzimi de önemli bir ilaç hedefidir. GABA-AT'yi inhibe etmek için yeni ve güçlü ilaç geliştirme, hala çok zorlu bir görevdir. Bu tez çalışmasında, bilgisayar destekli ilaç tasarımı (CADD) araçlarını kullanarak GABA-AT'ye karşı bazı yeni ve güçlü inhibitörler tasarlamayı amaçladık. Ancak, insan GABA-AT enziminin kristal yapısı henüz mevcut değil ve bu çalışmada domuz karaciğeri (Sus Scrofa) GABA-AT enziminin mevcut olan kristal yapısı şablon olarak kullanılarak insan GABA-AT'nin üç boyutlu yapısı holoji modelleme yöntemi ile oluşturulmuştur. Oluşturulan model, ProSA ve PROCHECK gibi araçları kullanılarak doğrulanmıştır. Deneysel inhibisyon değeri iyi bilinen bir dizi seçilmiş inhibitörler, GABA-AT'ye karşı test edilerek hesapsal değerler elde edilmiştir. Hesapsal ve deneysel değerler karşılaştırılarak modellenen enzimin doğruluğu sağlanmıştır. Potansiyel inhibitörleri taramak için moleküler yerleştirme (doklama) metotlarından , Genetik Optimizasyon (GOLD), Vina ve Autodock 4.2 yazılımları kullanılmıştır. En iyi iki aday inhibitör, absorpsiyon, dağıtım, metabolizma, eliminasyon ve toksisite tanımlayıcıları (ADMET) ve Lipinski'nin 5 kuralı için hesaplamalı olarak incelenmiştir. Son olarak, ligandların bağlanma modunu ve insan GABA-AT'nin aktif bölgesinin zaman içindeki kararlılığını incelemek için moleküler dinamik (MD) simülasyonları gerçekleştirilmiştir. En iyi ligandlar, MD simülasyonu boyunca güvenilir bir kararlılık göstermişlerdir. Seçilen bileşikler umut verici ilaç adaylardır ve insan GABA-AT enziminin inhibisyonu için deneysel olarak test edilebilecek niteliktedir.