Browsing by Author "Alshafeay, Marwah"

Now showing 1 - 1 of 1

Novel inhibitor design for histone demethylase 1 (lsd1) enzyme using molecular modeling
(Kadir Has Üniversitesi, 2019) Alshafeay, Marwah
Kanser bilinen hastalıkların en öldürücü ve ölüm nedenlerinin büyük bir kısmını kapsar. Kanseri tetikleyen birçok faktörün bilinmesine rağmen ana neden tam olarak henüz anlaşılmış değildir. Son yıllarlda yapılan çalışmlardan epigenetik süreçlerin kanser başlangıcında önemli rol oynadıkları bulunmuştur. DNA'nın metilasyonu ve histon modifikasyonları en yaygın sistemler olarak epigenetik değişimlere sebep olurlar. Histon lisinspesifik demetilaz (LSD1) gen susturmada, DNA transkripsiyonunda, DNA replikasonunda ve DNA hasar tamiri gibi geniş bir yelpazede epigenetik proseslerde görev almaktadır. Bunların yayında LSD1 enziminin seviyesi AML, meme kanseri, prostat kanser ve birçok diğer kanser tiplerinde anlamlı bir şekilde yükseldiği görülmüştür. LSD1 enzimine etkili ve güvenli inhibitor tasarlanması için yoğun bir ilgi çekmemesine rağmen sadece çok seçici olmayan iki ilaç; 2-[4-methoxy-phenyl]cyclopropylamine ve tranylcypromine onay almıştır. Çalışmamızın amacı in silico yöntemle daha seçici ve potansiyeli yüksek özgün LSD1 inhibitörleri tasarlamak ve geliştirmektir. Sanal tarama ve yapıya dayalı farmakofor modelleme yaklaşımları kullanılarak potansiyel lider bileşikler elde edilmiştir. Çalışmada Zinc 15 veri bankasında bulunan 60,000 bileşik kullanılmıştır. PyRx (autodockVina) kullanılarak değişik analizler sonucunda bağlanma enerjileri -9 kcal\mol 'dan daha iyi birkaç yüz bileşik elde edilebilmiştir. Bu yaklaşımlardan LSD1 enzimini inhibe eden 20 bileşik bağlanma enerjileri ve 2D resimlerden enzimin aktif kısmına konumlanma gibi istenilen özellikleri karşılayabilecek niteliklere sahip olduğu tespit edilmiştir. Seçilen 20 bileşiklerin farmakokinetik özellikler ADMET testleri uygulanarak kontrol edilmiştir.