Browsing by Author "Vural, Latife Sude"

Now showing 1 - 1 of 1

Hekzokinazda Türe Özgü Allosterik İnhibitörlerin Tasarlanması ve ST2 Reseptörü için İnhibisyon Gücünün Arttırılması İçin Allosterik Alanların Tespiti
(2025) Vural, Latife Sude; Akdoğan, Ebru Demet
Milyonlarca insanı enfekte eden antimalaryal dirençli parazitlerin neden olduğu hastalıkları tedavi etmek için türlere özgü ilaçların geliştirilmesi literatürde vurgu bulmuştur. Glikolitik yol, hücrenin en temel enerji kaynağı olduğundan, bu yoldaki enzimler potansiyel ilaç hedefleri haline gelmiştir. Ancak, önerilen ilaç adayları insan türünde aynı enzimleri inhibe etmemelidir. Buna göre, allosterik inhibitörler, enfekte eden türe ait enzimlerdeki evrimsel olarak en az korunan alanları hedefledikleri için alternatif hale gelirler. Tezin ilk proteini, Plasmodium vivax heksokinazındaki alternatif potansiyel ve spesifik allosterik bölgelerin tanımlanması ve analiziydi. Bu tezde araştırılan ikinci sistem, enfeksiyon, inflamasyon ve alerji sırasında tip 2 bağışıklık tepkilerinde önemli bir sitokin olan İnterlökin-33'e (IL-33) odaklanmıştır. Amaç, IL-33 ile etkileşimini engellemek ve böylece bağışıklık aktivasyonunu düzenlemek için reseptörü ST2'yi inhibe etmekti. Hesaplamalı yaklaşımımızın ilk adımında, enzimin yüzeyindeki potansiyel bağlanma yerlerini belirlemek için bir dizi etkili araç kullanıldı. Heksokinaz için çeşitli bağlanma yerleri tanındı, bunlardan bazıları alt birimlerin arayüzünde, bazıları ise merkezde yer alıyordu ve bu da onları allosterik düzenleme için kritik sıcak noktalar haline getiriyordu. ST2 için, birden fazla allosterik potansiyel bağlanma yeri bulundu ve bu da inhibisyon potansiyelini artırdı. İkinci aşamada, her bağlanma yerinin allosterik potansiyeli, CorrSite, Ohm, AlloSigma ve ESSA gibi elastik ağ modellemesine dayalı çeşitli hesaplamalı araçlar ve makine öğrenme algoritması PASSER ile değerlendirildi. Heksokinaz için, parazit ve insan arasındaki dizi hizalaması, her potansiyel allosterik yerin özgüllüğünü doğrulamak için benzerlik derecesini belirlemek amacıyla kullanıldı. Son adımda, 1615 FDA onaylı bileşiğin yüksek allosterik potansiyele ve yüksek özgüllük derecesine sahip yerlere yerleştirilmesi, heksokinaz ve ST2 reseptörünün inhibisyonunda etkili olabilecek bazı kritik bileşiklerin elde edilmesini sağladı. Yakın gelecekte bu bileşiklerin deneysel doğrulaması, hesaplamalı yaklaşımımızı desteklemek amacıyla gerçekleştirilecektir.