The design of potent HIV-1 integrase inhibitors by a combined approach of structure-based virtual screening and molecular dynamics simulation

Abstract

Bu araştırmanın amacı, AIDS olarak bilinen insan bağışıklık sistemine etki eden, duraksamayan ve depresif bir hastalığa neden olan HIV-1'in tedavisi için potansiyel inhibitörleri elde etmektir. HIV-1 integraz inhibitörleri, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde çok önemlidir. İntegraz enziminin (IN) inhibe edilmesi HIV-1 virüsünün çoğalma işleminin sonlandırılmasına neden olur. Böylece yaşam döngüsüne son verir. Bu inhibitörleri elde etmek için bilgisayar destekli in silico yaklaşım kullanılmıştır. Temelde, Otava Kimya Kütüphanesi tarandı ve inhibitör tasarımında kullanılan sistematik yaklaşımlar uygulandı, böylece dört güçlü integraz inhibitörü bulundu. İnhibitörlerin enzime bağlanma değerleri PyRx ve AutoDock 4.2 doklama programları kullanılarak gerçekleştirildi. Çalışmada bir kimyasalın güçlü bir inhibitör olabilmesi için hesaplanan serbest bağ enerjisi = -8.00 kcal / mol veya daha az olması ve integrazın aktif bölgesinde bulunan 3 önemli amino asidinden herhangi biri ile de etkileşimde bulunması kriterine uyulmuştur. Discovery Studio Visualizer, inhibitörlerin yapısını çizmekte, inhibitörü komplekslerinin resimlerini üretmekte, enzim ve inhibitör arasındaki etkileşimin türünü belirlememizi sağlayan 2D ve 3D yapıları görüntülemek için kullanıldı. Elde edilen dört güçlü inhibitörden, kendimizin tasarladığı moleküllerden (Ki= 652.83 nanomolar bir ve bağlanma serbest enerjisi -8.44kcal / mol), kalan üç inhibitörde, Otava Kimya Kütüphanesi'nde tarandı ve Otava koduyla parantez içerisinde listelenmiştir. Bunların inhibisyon sabiti ve bağlanma enerjileri sırasıyla; 107320240, Ki=131.7nm, -9.39kcal/ mol; 109750115, Ki= 44.19nm, -10.03kcal / mol; 111150115 Ki = 395.19nm, -8.74kcal / mol olarak bulunmuştur.The purpose of this research is to obtain potent inhibitors for the treatment of HIV-1, which causes a ceaseless and depressive disease of the human immune system known as AIDS. HIV-1 integrase inhibitors are very essential in the treatment of HIV-1 infection. Inhibiting the enzyme integrase (IN) results in the termination of the HIV-1 replicative process, thus, putting an end to its life cycle. The in silico approach was employed for the purpose of obtaining these inhibitors. Basically, the Otava's chemical library was screened as well as a systematic approach of designing an inhibitor was employed, thus, leading to the yielding of four potent IN's inhibitors. The potency of inhibitors was measured through two docking programs, namely PyRx and AutoDock 4.2. For a chemical structure to be considered as a potent inhibitor for this study, it must generate a calculated free energy of binding = negative 8.00 kcal/mol or less and also interact with any of the three key important amino acids of IN. The Discovery Studio Visualizer was used to draw the structure of inhibitors at the same time generating pictures of enzyme inhibitor complexes, displaying 2D and 3D structures which enable us to determine the type of interaction between the enzyme and the inhibitor. Of the four potent inhibitors obtained, one was designed and yielded an estimated inhibition constant (Ki) of 652.83 nanomolar and a free energy of binding negative 8.44kcal/mol. The remaining three inhibitors were screened from the OTAVA's chemical library, listed in parenthesis with OTAVA's code, Ki and binding energy respectively; (107320240=131.7nm, -9.39kcal/mol; 109750115=44.19nm, -10.03kcal/mol; 111150115=395.19nm, -8.74kcal/mol).