Molacilar Dynamics Studies Oh Human Dat and Its Natural Ligand Dopamine

Abstract

The dopamine transporter (DAT) which is a member of Neurotransmitter sodium symporters (NSSs) family takes place in dopaminergic neurotransmission. Therefore it is a major molecular target for numerous drugs including the widely abused psychostimulants cocaine and amphetamine as well as antidepressants. in this study to understand the dynamics behavior of structure-function relationship of the human dopamine transporter (DAT) we performed MD studies. The dopamine DAT interactions were investigated via Molecular Dynamics (MD) simulations combined with docking analysis. -- Abstract'tan.

Nörotransmitter sodyum simporter (NSSs) ailesinin bir üyesi olan dopamin taşıyısıcı (DAT), dopaminerjik nörotransmisyonu gerçekleştirir. Bu nedenle, antidepresanların yanı sıra yaygın olarak istismara neden olan psikostimulanlar kokain ve amfetamin dahil olmak üzere sayısız ilaç için ana moleküler hedeftir. Bu çalışmada, dopamin taşıyıcısı (DAT) ve dopaminin yapı-işlev ilişkisinin dinamik özelliklerini anlamak için Moleküler Dinamik çalışması gerçekleştirildi. Dopamin-DAT etkileşimleri doklama analizleriyle birlikte Moleküler dinamik (MD) simülasyonları ile incelendi. Biz bu çalışmada, daha önceki çalışmada bakteriyel homoloğu LeuT örnek alınarak, homoloji modellemesi ile oluşturulan, insan DAT 3 boyutlu yapısını kullandık. Çalışmamız boyunca, DAT modeli, dopamin modeli ve DAT-dopamin tümleşik modeli geliştirdik ve bir dizi enerji minimizasyonu ve MD simülasyonu uyguladık. Bu üç durumun simülasyon sonuçlarını karşılaştırarak, DAT ve dopaminin bağlanma özelliklerini ve dinamiğini meydana çıkarmayı hedefledik. Daha sonra, Moleküler Dinamik esnasında ki bağlanma bölgelerindeki değişiklikleri ve etkileşimleri incelemek için Moleküler Dinamikten elde edilen zamana bağlı pozisyon datası kullanılmıştır. Kümeleme analizleri ile DAT modelin farklı konformasyonları elde edilmiştir. Farklı bağlanma yerleri ve yollarını keşfetmek için doklama işlemi kullandık. Bunun sonucunda dopamin için iki bağlanma bölgesi ve bir translokasyon yolu belirledik. Dopaminin S1, S2 ve S1 `den hücre içine translokasyon yolundaki bağlanma modları, bağlanma eğilimlerine göre tespit edildi. Literatürdeki simülasyon ve deneysel verilerle elde edilen translokasyon mekanizmasında ki, tanımlanan önemli residüler arasında dikkate değer bir anlaşma olduğunu gözlemledik.