Development of novel and potent inhibitors for gaba-at enzyme via in silico screening methods

dc.contributor.authorABBAS AL-OBAIDI, ANAS ABDULQADER
dc.date.accessioned2021-07-31T15:08:50Z
dc.date.available2021-07-31T15:08:50Z
dc.date.issued2020
dc.departmentEnstitüler, Lisansüstü Eğitim Enstitüsü, Biyoinformatik ve Genetik Ana Bilim Dalıen_US
dc.description.abstractγ-aminobütirik asit aminotransferaz (GABA-AT) piridoksal 5′-fosfat (PLP)- kofaktörlü bir enzimdir ve beyinde γ-aminobutirik asit (GABA) miktarını azaltır. GABA, beyinde önemli nörolojik görevleri olan engelleyici (inhibitory) bir nörotransmiterdir. GABA seviyesini düzenleyen GABA-AT enzimi de önemli bir ilaç hedefidir. GABA-AT'yi inhibe etmek için yeni ve güçlü ilaç geliştirme, hala çok zorlu bir görevdir. Bu tez çalışmasında, bilgisayar destekli ilaç tasarımı (CADD) araçlarını kullanarak GABA-AT'ye karşı bazı yeni ve güçlü inhibitörler tasarlamayı amaçladık. Ancak, insan GABA-AT enziminin kristal yapısı henüz mevcut değil ve bu çalışmada domuz karaciğeri (Sus Scrofa) GABA-AT enziminin mevcut olan kristal yapısı şablon olarak kullanılarak insan GABA-AT'nin üç boyutlu yapısı holoji modelleme yöntemi ile oluşturulmuştur. Oluşturulan model, ProSA ve PROCHECK gibi araçları kullanılarak doğrulanmıştır. Deneysel inhibisyon değeri iyi bilinen bir dizi seçilmiş inhibitörler, GABA-AT'ye karşı test edilerek hesapsal değerler elde edilmiştir. Hesapsal ve deneysel değerler karşılaştırılarak modellenen enzimin doğruluğu sağlanmıştır. Potansiyel inhibitörleri taramak için moleküler yerleştirme (doklama) metotlarından , Genetik Optimizasyon (GOLD), Vina ve Autodock 4.2 yazılımları kullanılmıştır. En iyi iki aday inhibitör, absorpsiyon, dağıtım, metabolizma, eliminasyon ve toksisite tanımlayıcıları (ADMET) ve Lipinski'nin 5 kuralı için hesaplamalı olarak incelenmiştir. Son olarak, ligandların bağlanma modunu ve insan GABA-AT'nin aktif bölgesinin zaman içindeki kararlılığını incelemek için moleküler dinamik (MD) simülasyonları gerçekleştirilmiştir. En iyi ligandlar, MD simülasyonu boyunca güvenilir bir kararlılık göstermişlerdir. Seçilen bileşikler umut verici ilaç adaylardır ve insan GABA-AT enziminin inhibisyonu için deneysel olarak test edilebilecek niteliktedir.en_US
dc.description.abstractγ-aminobutyric acid aminotransferase (GABA-AT) is a pyridoxal 5′-phosphate (PLP)-dependent enzyme which degrades γ-aminobutyric acid (GABA) in the brain. GABA is an important inhibitory neurotransmitter that plays important neurological roles in the brain. Therefore, GABA-AT is an important drug target which regulates the GABA level. Novel and potent drug development to inhibit GABA-AT is still very challenging task. In this study, we aimed to devise some novel and potent inhibitors against GABA-AT using computer-aided drug design (CADD) tools. However, the human GABA-AT crystal structure is not available yet, and we built the 3D structure of human GABA-AT based on the crystal structure of pig's liver (Sus Scrofa) enzyme as a template. The generated model was validated with numerous tools such as ProSA and PROCHECK. A set of selected well-known inhibitors have been tested against the modeled GABA-AT. Molecular docking studies have been accomplished via application of Genetic Optimization for Ligand Docking (GOLD), Vina and Autodock 4.2 software to search for potent inhibitors. The best two candidate inhibitors have been computationally examined for absorption, distribution, metabolism, elimination and toxicity descriptors (ADMET) and Lipinski's rule of 5. Lastly, molecular dynamics (MD) simulations were carried out to inspect the ligands' binding mode and stability of the active site of human GABA-AT over time. The top ranked ligands exhibited reliable stability throughout the MD simulation. The selected compounds are promising candidates and might be tested experimentally for the inhibition of human GABA-AT enzyme.en_US
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/20.500.12469/4118
dc.identifier.yoktezid661736en_US
dc.institutionauthorABBAS AL-OBAIDI, ANAS ABDULQADERen_US
dc.language.isotren_US
dc.publisherKadir Has Üniversitesien_US
dc.relation.publicationcategoryTezen_US
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccessen_US
dc.titleDevelopment of novel and potent inhibitors for gaba-at enzyme via in silico screening methodsen_US
dc.typeMaster Thesisen_US
dspace.entity.typePublication

Files

Original bundle

Now showing 1 - 1 of 1
Loading...
Thumbnail Image
Name:
661736.pdf
Size:
5.71 MB
Format:
Adobe Portable Document Format
Description:

Collections