Designing of selective and potent inhibitors against histone deacetylase enzymes (HDAC6 VE HDAC10) via in silico screening and molecular modeling techniques for the treatment of cancer

dc.contributor.advisorYelekçi, Kemalen_US
dc.contributor.authorYelekçi, Kemal
dc.date.accessioned2022-03-23T13:41:33Z
dc.date.available2022-03-23T13:41:33Z
dc.date.issued2021
dc.departmentEnstitüler, Lisansüstü Eğitim Enstitüsü, Hesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalıen_US
dc.description.abstractHDACs are the class of enzymes that are involved in the process of cancer development by removing the acetyl groups from histone protein, inducing chromatin condensation and in this way regulating the expression of tumor suppressor genes. HDACs grouped into four classes based on their homology to their respective yeast orthologous. Class I, II and IV HDACs contain zinc as a cofactor in their active site, whereas class III HDACs are NAD+-dependent enzymes known as sirtuins. Class I, II and IV HDACs are shown to be promising anticancer targets in drug development. Especially, hydroxamic acid derivatives show significant potential for inhibiting histone deacetylases efficantly in many cancer types. But, the selectivity of these inhibitors for various HDAC isoenzymes and cancer types keeps its mystery in current researches. The overexpression of HDAC isoforms is not same in all cancer types; in which the Class I and IIb HDAC isoforms are seemed to be overexpressed in cutaneous and hematologic cancer cells on the contrary to normal organ and endothelial cells. Thence, the selective inhibition of the Class IIb HDACs became quite outstanding targets in cancer chemotherapies. Class IIb HDACs are studied in silico studies aiming to discover lead compounds that could have the potential to be a drug candidate. The X-ray crystal structure of Class IIb HDAC6 was retrieved from protein data bank (PDB) and prepared for further screening and docking processes by certain docking programs like AutoDock 4.2, AutoDockVina, and GOLD. Likewise, the crystal 3D structure of the Class IIb HDAC10 was obtained from our group's previous homology modeling studies because the X-ray crystal structure of HDAC10 has not resolved yet. By structure-based virtual screening, numerous small molecule databanks such as cancer-like compound database libraries and ZINC database, potential drug candidates against HDAC6 and HDAC10 is determined. The top inhibitors having good binding affinity and selectivity were subjected to structure-based in silico absorption, distribution, metabolism, elimination and toxicity (ADMET) prediction that show their drug-likeness properties. Moreover, molecular dynamics (MD) simulations are applied to their docking complexes to observe the stability of the ligand's binding modes. Based on this, promising novel and selective inhibitor candidates will be purchased along with the enzymes and their experimental biological activities will be tested as an anticancer drug. The compounds showing the highest inhibition activity are aimed to be used in cancer cell lines for further researches in drug discovery and drug development.en_US
dc.description.abstractHDAC'lar, histon proteininden asetil gruplarını kopartarak, kromatin yoğunlaşmasını indükleyerek kanser gelişimi sürecinde tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonunu düzenlemede rol alan enzim sınıfıdır. HDAC enzimleri, ilgili maya ortologlarına karşı gelen homolojilerine göre dört sınıfa ayrılmıştır. Sınıf I, II ve IV HDAC'ler aktif bölgelerinde kofaktör olarak çinko içerirken, sınıf III HDAC'lar sirtuinler olarak bilinen kofaktör olarak da NAD+ bulunduran enzimlerdir. Yapılan çalışmalardan Sınıf I, II ve IV HDAC'ların kanser karşıtı ilaç geliştirmede umut vadedici hedefler olduğu belirlenmiştir. Özellikle hidroksiamik asit türevleri, birçok kanser türünde histon deasetilazları etkili bir şekilde inhibe etmek için önemli bir potansiyel göstermektedir. Ancak bu inhibitörlerin çeşitli HDAC izoenzimleri ve kanser türleri için seçiciliği, güncel araştırmalarda gizemini korumaktadır. HDAC izoformlarının aşırı ekspresyonu tüm kanser türlerinde aynı değildir; Sınıf I ve IIb HDAC izoformlarının, normal organ ve endotel hücrelerinin aksine kutanöz ve hematolojik kanser hücrelerinde aşırı eksprese edildiği görülmektedir. Bu nedenle, Sınıf IIb HDAC'lerin seçici inhibisyonu, kanser kemoterapilerinde oldukça göze çarpan hedefler haline gelmiştir. Sınıf IIb HDAC'lar, ilaç adayı olma potansiyeline sahip olabilecek öncü bileşikleri keşfetmeyi amaçlayan yapı temelli in siliko çalışmalarda incelenmiştir. Sınıf IIb HDAC6'nın X-ışını kristal yapısı, protein veri bankasından (PDB) alınmıştır ve AutoDock 4.2, AutoDockVina ve GOLD gibi belirli doking programları tarafından daha ileri tarama ve doking işlemleri için hazırlanmıştır. Benzer şekilde, Sınıf IIb HDAC10'un kristal 3D yapısı, HDAC10'un X-ışını kristal yapısı henüz çözülmediği için grubumuzun önceki homoloji modelleme çalışmalarından elde edilmiştir. Kanser benzeri bileşik veri tabanı kütüphaneleri ve ZINC veri tabanı gibi çok sayıda küçük molekül veri bankası taranarak, HDAC6 ve HDAC10'a karşı potansiyel ilaç adayları belirlenmiştir. İyi bağlanma afinitesine ve seçiciliğe sahip olan en iyi inhibitörler, ilaç benzeri özelliklerini gösteren yapı bazlı siliko absorpsiyon, dağılım, metabolizma, eliminasyon ve toksisite (ADMET) tahminine tabi tutulmuştur. Ayrıca, ligandın bağlanma modlarının stabilitesini gözlemlemek için moleküler dinamik (MD) simülasyonları doking komplekslerine uygulanmıştır. Buna dayanarak, enzimlerle birlikte ümit vadeden yeni ve seçici inhibitör adayları satın alınacak ve deneysel biyolojik aktivitelerine göre antikanser ilacı olarak test edilecektir. En yüksek inhibisyon aktivitesi gösteren bileşiklerin, ilaç keşfi ve ilaç geliştirmede daha ileri araştırmalar elde edebilmek adına kanser hücre hatlarında kullanılması amaçlanmaktadır.en_US]
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/20.500.12469/4291
dc.identifier.yoktezid700371en_US
dc.institutionauthorMert, Naz Minaen_US
dc.language.isoenen_US
dc.publisherKadir Has Üniversitesien_US
dc.relation.publicationcategoryTezen_US
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccessen_US
dc.subjectBiyomühendisliken_US
dc.subjectBioengineeringen_US
dc.titleDesigning of selective and potent inhibitors against histone deacetylase enzymes (HDAC6 VE HDAC10) via in silico screening and molecular modeling techniques for the treatment of canceren_US
dc.title.alternativeKanser tedavisi için siliko tarama ve moleküler modelleme teknikleri ile histon deacetilaz enzimlerine (HDAC6 VE HDAC10) karşı seçici ve etkili inhibitörlerin tasarlanmasıen_US
dc.typeMaster Thesisen_US
dspace.entity.typePublication
relation.isAuthorOfPublication9407938e-3d31-453b-9199-aaa8280a66c5
relation.isAuthorOfPublication.latestForDiscovery9407938e-3d31-453b-9199-aaa8280a66c5

Files

Original bundle

Now showing 1 - 1 of 1
Loading...
Thumbnail Image
Name:
700371.pdf
Size:
4.71 MB
Format:
Adobe Portable Document Format
Description:

Collections