Design of novel and potent inhibitors for mPGES-1 enzyme via in silico screening

Abstract

To prevent inflammation in the body, non-steroidal anti-inflammatory drugs act by suppressing PGE2 production as a result of non-selective inhibition of both COX-1 and COX-2 enzymes. As a result of the inhibition of COX-1 and COX-2, gastrointestinal poisoning and cardiovascular complications occurred, respectively. mPGES-1 inhibitors have been shown to have no known side effects. Thus, inhibition of PGE2 biosynthesis by inhibition of mPGES-1 has become a new therapeutic target in the treatment of inflammatory diseases, which is considered to be clinically safer. In this thesis, approximately 2.5 million ligands were downloaded from the ZINC particle library to screen the mPGES-1 enzyme. Prescreening of these ligands was performed with Autodock-Vina. 1261 compounds were scanned using Autodock 4. Binding energies and poses were determined. Based on the known inhibitor study available on the market. The best inhibitors were subjected to the ADMET test, and molecular dynamic simulation was performed for the four inhibitors determined as the best according to this test, and RMSD, RMSF, and Rg values ​​were analyzed.

Vücutta oluşan enflamasyonu engellemek için steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar her iki COX-1 ve COX-2 enzimlerinin seçici olmayan inhibisyonunun bir sonucu olarak PGE2 üretimini baskılayarak etki eder. COX-1 ve COX-2 'nin inhibisyonu sonucu sırasıyla gastrointestinal zehirlenmeler ve kardiyovasküler komplikasyonlar ortaya çıkmıştır. mPGES-1 inhibitörlerinin bilinen yan etkileri taşımadığı gösterilmiştir. Böylece, mPGES-1 inhibisyonu ile PGE2 biyosentezinin engellenmesi enflamatuvar hastalıkların tedavisinde, klinik olarak daha güvenli olduğu düşünülen, yeni bir terapötik hedef haline gelmiştir. Bu çalışmada mPGES-1 enzimini taramak üzere ZINC parçacık kütüphanesinden yaklaşık 2.5 Milyon ligand indirilmiştir. Bu ligandların ön taramaları Autodock-Vina ile gerçekleştirilmiştir. 1261 bileşiğikte ise Autodock 4 kullanılarak tarama gerçekleştirilmiştir. Bağlanma enerjileri ve pozları belirlenmiştir. Piyasada bulunan bilinen inhibitör çalışmada temel alınmıştır. En iyi çıkan inhibitörler ADMET testine tabi tutulmuş ve bu testte göre de en iyi olarak belirlenen dört inhibitor için moleküler dinamik simülasyon gerçekleştirilerek RMSD, RMSF ve Rg değerleri analiz edilmiştir.