In Silico Inhibitor Design For Monomine Oxidase A And B Isozymes

Abstract

in this thesis study MAO-A and MAO-B isozymes are selected as target enzymes that have important role of regulation of diseases such as ..Parkinson Alzheimer and depression... MAO isozymes which catalyze the oxidation of monoamines in the body stand out in these diseases. Today explicitly known that MAO enzymes oxidize the neurological amines such as serotonine dopamine neuroadrenaline more than usual way and result in the reduction of the level of these important monoamines creating disease state. -- Abstract'tan.

Bu tez çalışmasında `'Parkinson, Alzheimer ve Depresyon'' gibi hastalıkların meydana gelmesinde önemli rol oynayan MAO enziminin iki izomeri olan MAO-A ve MAO-B izoenzimleri hedef olarak seçilmiştir. Vücuttaki monoaminleri katalize etmekle görevli olan MAO izoenzimleri özellikle bu hastalıklarda göze çarpmaktadır. Bu hastalarda normalden daha fazla çalışarak vücuttaki seratonin, dopamin, nöradrenalin gibi monoaminlerin konsantrasyonunu oldukça düşürdükleri günümüzde açıkça bilinmektedir.Flavin ailesi üyesi olan bu enzimlerin kristalize edilmiş üç boyutlu yapıları insan MAO-A'sı harmine kompleksi ile (2z5x ), insan MAO-B'si ise safinamide kompleksiyle (2v5z) birlikte olmak üzere protein bilgi bankasından alınmıştır.Daha önceki bilimsel çalışmalar göz önünde bulundurularak MAO izoenzimlerinin inhibisyonuna yönelik 105'i r-geometrik izomeri, 105'i s-geometrik izomeri olmak üzere toplam 210 tane ligant bileşiği oluşturulmuştur Bilgisayar destekli yapıya dayalı ilaç tasarımı, enzimlerin aktif bölgesi ile ligantlar arasındaki en düşük enerji konformasyonlarında bağlanma durumlarını ölçmeyi hedefler. Bunu yaparken geliştirişmiş docking metotlarını kullanarak enzimlerin ve ligantların 3 boyutlu yapılarındaki değişkenliklerini de hesaba katar.Bilgisayar destekli docking araçları spesifik algoritmaları sayesinde kendi skor fonksiyonlarını üretir. Böylelikle ligantların hedef enzimlere en düşük konformasyonda bağlanma enerjileri bu skorlar yardımıyla tahmin edilmektedir.. Yaptığımız çalışmada docking simülasyonları Autodock 4.2 ve Accelryss 3.1 libdock programları ile gerçekleştirildi.Autodock 4.2 programıyla yapılan çalışmalar sonunda ölçülen Ki değerleri olumlu sonuçlar vermiştir. Ayrıca her iki docking simülasyonunda incelenen ligant bileşikleri 1d3r,1a3r,1a6r MAO-A izoenzimiyle eşleşmede ve 2d1r, 1d6s, 1d3s ve 3b4r ligant bileşikleri ise MAO-B izoenzimiyle eşleşmede oldukça yüksek sonuçlar vermiştir. Bu ligantlar MAO enzimleri için inhibitör adayı olduklarını gösterirler ve gelecek çalışmlara ışık tutabilirler.