Multi-Modal Antidepressant Vortioxetine'in Yumurtalık Kanseri Üzerindeki Etkisinin In Silico Yöntemlerle Değerlendirilmesi

Abstract

Over (yumurtalık) kanseri (OV), genellikle geç evrede teşhis edilmesi ve tedaviye direnç geliştirmesi nedeniyle önemli bir mortalite oranına sahiptir. Bu çalışmada, OV hastalarına sıklıkla reçete edilen multi-modal antidepresan vortioksetinin, öncelikli olarak tercih edilen kemoterapi ilaçlarından olaparib, niraparib ve karboplatin ile olan potansiyel etkileşimleri in silico yöntemlerle değerlendirilmiştir. Özellikle, PARP inhibitörlerinin moleküler hedefi olan PPAR α proteini (PDB ID: 1KKQ) seçilerek bu protein üzerinde çoklu bağlanma (multi-docking) ve moleküler dinamik (MD) analizleri gerçekleştirilmiştir. Bu kapsamda, vortioksetinin bir ligand ve olaparib, niraparib veya karboplatin gibi FDA onaylı ilaçlardan birinin diğer ligand olarak kabul edildiği, çiftli ligand bağlanma analizleri, hedef proteinler üzerinde uygulanmıştır. Elde edilen en stabil üçlü kompleksler daha sonra MD simülasyonlarına tabi tutulmuştur. 1KKQ proteini ile yapılan simülasyonlar sonucunda, vortioksetinin diğer ligandın bağlanmasını kolaylaştırabileceği ve kompleksin yapısal stabilitesini arttırdığı gözlemlenmiştir. RMSD, RMSF ve radyoal kompaktlık (Rg) verileri, özellikle vortioksetin–olaparib ve vortioksetin–karboplatin kombinasyonlarının düşük dalgalanma ve yüksek konformasyonel korunma gösterdiğini ortaya koymuştur. Bu çalışmada odaklanılan PPAR α proteini, DNA onarım yollarında kritik bir rol oynamaktadır ve özellikle homolog rekombinasyon onarımı bozulmuş hücrelerde (örneğin, BRCA mutasyonu) hedeflenebilir hale gelmektedir. PARP inhibitörleri, DNA hasarını onaramayan tümör hücrelerinde 'sentetik ölüm' mekanizmasını tetikleyerek seçici sitotoksisite sağlamaktadır. Bu çalışma, vortioksetinin mevcut FDA onaylı endikasyonu olan majör depresif bozukluğun ötesinde, over kanseri tedavisinde destekleyici küçük molekül olarak yeniden konumlandırılabileceğini göstermektedir. Diğer bir deyişle, bu antidepresanın PARP inhibitörleriyle moleküler düzeyde kurabileceği etkileşimlerin ortaya konulması, PARP inhibitörleriyle sinerjik bir etki yaratabileceğini işaret etmektedir.

Ovarian cancer (OV) has a significant mortality rate due to being diagnosed at a late stage and developing resistance to treatment. In this study, the potential interactions of vortioxetine, a multi-modal antidepressant known to be prescribed frequently to OV patients, with primarily preferred chemotherapy drugs, olaparib, niraparib, and carboplatin, were evaluated in silico. In particular, PPAR α (Peroxisome proliferator-activated receptor α ) protein (PDB ID: 1KKQ), which is the molecular target of PARP inhibitors, was selected to be investigated further via multiple docking and molecular dynamics (MD) analyses. In this study, multi-docking analyses to the target proteins were performed in which vortioxetine is considered as one of the two ligands and the other ligand is any one of the FDA-approved drugs, olaparib, niraparib, and carboplatin. The most stable triple complexes were subjected to MD simulations. As a result of the simulations performed with the 1KKQ protein, it was observed that vortioxetine could facilitate the binding of the other ligand and increased the structural stability of the complex. RMSD, RMSF and radial compactness (Rg) data showed that especially vortioxetine–olaparib and vortioxetine–carboplatin combinations exhibited low fluctuation and high conformational conservation. In this context, the PPAR α protein, which we focus on, is a critical player of the DNA repair pathways and becomes targetable especially in cells with impaired homologous recombination repair (e.g., BRCA mutation). PARP inhibitors provide selective cytotoxicity by triggering the 'synthetic death' mechanism in tumor cells that cannot repair DNA damage. This study indicates that vortioxetine can be repositioned as a supportive small molecule in OV treatment beyond its FDA-approved indication, major depressive disorder. In other words, by elucidating the interactions that it can establish with PARP inhibitors at the molecular level this antidepressant can create a synergy with PARP-inhibitors.