Mtor ve Hdac1 Enzimlerine Karşı Yüksek Güçlü ve Etkili Yeni Antikanser Terapötik İlaçlar Olarak 1,10-fenantrolin ve Prodigiosin Türevleri Serisi

Abstract

Meme kanseri, beyin metastazı olasılığı en yüksek olan ikinci kanser türü olarak kabul edilmektedir. Ancak bu kanser türüne özgü etkili bir antikanser terapötik/tedavisi mevcut değildir. Bu nedenle, meme kanserinin ilerlemesinde hayati önem taşıyan mTOR ve HDAC enzimlerini inhibe eden yeni ve etkili antikanser terapötik ilaçların/API'lerin oluşturulmasına yönelik artan bir ihtiyaç vardır. Bu çalışma, mTOR ve HDAC enzimlerini hedef alan yeni ve oldukça güçlü antikanser terapötik ilaçlar/API'ler olarak bir dizi prodigiosin ve 1,10-fenantrolin türevlerinin yapı-aktivite ilişkisini ve in silico modellemesini incelemiştir. Oldukça güçlü ligandları tanımlamak için doğal ürün Ps ile karşılaştırmalı analiz yapılmıştır. Bu ligandların MD simülasyonları gerçekleştirilmiş ve MD simülasyonlarının yörüngesinden, ligand-enzim komplekslerinin yapısal konformasyonlarını, stabilitesini, esnekliğini/dalgalanmasını ve genel boyutlarını değerlendirmek için RMSD, RMSF ve Rg parametreleri hesaplanmıştır. Ek olarak, Lipinski'nin beş kuralı ile yapılan ADMET çalışması farmakolojik potansiyeli değerlendirmektedir. Doğal ürün Ps ile karşılaştırıldığında, oldukça güçlü ligandlardan 20'si, özellikle 2a, 6b, 13 ve 13a, HDAC1 ve/veya mTOR enzimlerine karşı, -9,4 ila -7,1 kcal/mol arasında değişen umut verici bağlanma enerjileri ve 225 ila 569 nM arasında değişen inhibisyon sabitleri sergiler. Özellikle, 2a, 5, 6b, 7b ve 13 numaralı ligandlar, her iki enzime karşı etkili ikili etki sergiler. Ayrıca ADMET çalışmasına göre, seçilen ligandların hiçbiri Lipinski'nin beş kriterli kuralından ikiden fazlasını ihlal etmedi; bu da farmakolojik olarak aktif olma potansiyelinin çok umut verici olduğunu gösterdi. Sonuç olarak, in silico hesaplamalı modellemeyi kullanarak, aynı zamanda beyin metastazı riski yüksek olan meme kanseri hastaları için olağanüstü terapötik potansiyel sunan belirli bileşikler elde ettik. Son derece umut verici sonuçlar nedeniyle, seçilmiş birkaç bileşiğin daha ileri sentezleri şu anda laboratuvarlarımızda araştırılmaktadır.

Breast cancer is considered the second type of cancer with the highest probability of brain metastasis. However, there is no efficient anticancer therapeutic/treatment specific for this type of cancer. Therefore, there is a growing need for the creation of novel and effective anticancer therapeutic drugs/APIs that inhibit the enzymes, mTOR and HDAC, crucial in the progression of breast cancer. The present study has examined the structure-activity relationship and in silico modeling of a range of prodigiosin and 1,10-phenanthroline derivatives as novel and highly potent anticancer therapeutic drugs/APIs targeting mTOR and HDAC enzymes. Comparative analysis with the natural product Ps was performed to identify highly potent ligands. MD simulations of these ligands have been performed, and from the trajectory of the MD simulations, the RMSD, RMSF, and Rg parameters were computed to assess structural conformations, stability, flexibility/fluctuation, and overall dimensions of ligand-enzyme complexes. Additionally, an ADMET study, adhering to Lipinski's rule of five, evaluates pharmacological potential. 20 of the highly potent ligands, especially 2a, 6b, 13, and 13a, demonstrate promising binding energies ranging from -9.4 to -7.1 kcal/mol and inhibition constants ranging from 225 to 569 nM against HDAC1 and/or mTOR enzymes when compared to the natural product Ps. Significantly, ligands 2a, 5, 6b, 7b, and 13 exhibit effective dual action against both enzymes. Furthermore, according to the ADMET study, none of the selected ligands have violated more than two of the Lipinski's rule of five criteria, indicating a very promising potential to be pharmacologically active. As a result, we have obtained certain compounds using in silico computational modeling that offer exceptional therapeutic potential for breast cancer patients who also have a high risk of brain metastasis. Further syntheses of a few selected compounds are currently being investigated in our laboratories due to the extremely encouraging results.